本文為轉(zhuǎn)載內(nèi)容，如有侵權(quán)請(qǐng)聯(lián)系我們進(jìn)行刪除。                作者:秦粵仁                             文章轉(zhuǎn)載于：普羅布諾(重慶)生物科技有限公司

目前用于藥物精準(zhǔn)篩選的技術(shù)，主要是基因檢測(cè)和疾病模型（例如PDX和類器官）。

基因檢測(cè)（二代測(cè)序NGS）能篩出突變靶點(diǎn)，從而輔助分析用藥方案，越來(lái)越受到各大指南的推薦。在2019年的NCCN指南中：

肺癌靶向用藥推薦檢測(cè)的基因類型，在原來(lái)八種（EGFR、KRAS、HER2、ALK、ROS1、MET、BRAF和RET）的基礎(chǔ)上新增了NTRK基因。

 

腸癌則首次明確，建議所有的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者，都應(yīng)進(jìn)行RAS（KRAS和NRAS）和BRAF基因檢測(cè)。可以單獨(dú)進(jìn)行檢測(cè)，也可以作為NGS panel的一部分進(jìn)行檢測(cè)。同時(shí)還推薦所有的轉(zhuǎn)移性結(jié)直腸癌患者進(jìn)行NTRK基因檢測(cè)。

 

由于拉羅替尼的問(wèn)世，NTRK基因受到了格外的重視。這種邏輯是顯而易見的，先有治療藥物，基因檢測(cè)才有意義。倘若發(fā)現(xiàn)了變異基因，卻無(wú)藥可用，也是一種浪費(fèi)。

類器官和NGS的藥篩技術(shù)，各有千秋。類器官暫且不能與血管共生，因此很難預(yù)測(cè)純VGER藥物的敏感性。基因測(cè)序則存在盲點(diǎn)和藥敏概率的不確定性，尤其是對(duì)于化療藥的預(yù)測(cè)，以及發(fā)生耐藥以后的用藥選擇，左右為難。

類器官和NGS，各有裨益。不妨兩相結(jié)合，優(yōu)勢(shì)互補(bǔ)，這會(huì)幫助我們?cè)谟盟庍x擇上更加精準(zhǔn)和富有策略。下面舉四種不同情況來(lái)加以分析。

第一種情況，NGS和類器官在靶向制劑上的藥敏結(jié)果是一致的。

相對(duì)NGS，類器官測(cè)評(píng)化療藥的優(yōu)勢(shì)更為明顯，更加直觀和精準(zhǔn)，這可以幫助我們辨識(shí)和修正NGS報(bào)告上對(duì)化療藥的推測(cè)性建議，比如“可能有效”或者 “可能耐藥”這種模糊的描述。如果只做化療藥的篩查，類器官無(wú)疑是最佳選擇。

第二種情況，NGS和類器官藥敏的結(jié)果有所背離。

這種小概率事件偶爾也會(huì)發(fā)生，孰是孰非，真理還需要用實(shí)踐來(lái)驗(yàn)證。北京協(xié)和醫(yī)院去年就出現(xiàn)過(guò)一例ALK陽(yáng)性的肺癌病例，該突變由于豐度太低，導(dǎo)致NGS漏檢。但類器官卻能在培養(yǎng)過(guò)程中，優(yōu)先培養(yǎng)具有異質(zhì)性的干性癌細(xì)胞，篩選出對(duì)ALK陽(yáng)性敏感的靶向藥，采用以后也確實(shí)奏效。

第三種情況，NGS沒有發(fā)現(xiàn)變異靶點(diǎn)，或者發(fā)現(xiàn)靶向耐藥，然后求之于類器官檢測(cè)。

近期就碰到好幾個(gè)病例， NGS找不到突變靶點(diǎn)，同時(shí)可選用藥極其有限。最后結(jié)合類器官檢測(cè)給出的信息，找到了用藥選擇的方向。至于晚期多發(fā)轉(zhuǎn)移的患者，出現(xiàn)耐藥的情況更為多見。在這樣的選擇困境中，向左還是向右？類器官正好可以給出答案。現(xiàn)實(shí)生活中，有相當(dāng)一部分患者就是在此情況下選擇類器官藥物篩選技術(shù)的。

第四種情況，沒有做NGS，只做類器官檢測(cè)。

對(duì)于早期患者，不少藥物的敏感性仍然保持足夠高的概率，根據(jù)指南就可以制訂比較完善的用藥方案。但是，盡信書不如無(wú)書，富有經(jīng)驗(yàn)的醫(yī)生并不會(huì)迷信指南，畢竟指南描述的也僅僅是大概率事件。對(duì)于每一位個(gè)體而言，因循指南或許有ABC的多重選項(xiàng)，但是通過(guò)體外驗(yàn)證，則可以讓臨床判斷變得更加具有前瞻性，從而可以減少耐藥的風(fēng)險(xiǎn)，為后續(xù)治療留多一點(diǎn)籌碼。

 

值得一提的是，個(gè)別病例也曾篩選出指南以外的藥物種類，通過(guò)知情同意后應(yīng)用于患者，竟也起到了顯著療效。這并不奇怪，人們對(duì)藥物和疾病機(jī)理的研究，其實(shí)是有限的。面對(duì)仍然未知的黑箱挑戰(zhàn)，不如就讓體外替身-類器官來(lái)幫助我們探索吧。